“Studiami, impara da me”: svelati i segreti della longevità di María, l’anziana catalana morta a 117 anni

María Branyas Morera nacque il 4 marzo 1907 a San Francisco (Stati Uniti), pochi mesi dopo il terremoto che distrusse la città. Allo scoppio della Prima Guerra Mondiale, nel 1914, suo padre morì di tubercolosi sulla nave che riportava la famiglia in Spagna. Qui, da bambina, visse la pandemia influenzale del 1918. Durante la Guerra Civile, lavorò come infermiera sul fronte repubblicano insieme al marito, un medico. Fu testimone della Seconda Guerra Mondiale, dello sbarco sulla Luna nel 1969, della caduta del Muro di Berlino nel 1989, del cambio di millennio e, nel 2020, superò un'infezione da COVID. In tutti quegli anni, vide la morte dei suoi genitori, di suo marito, dei suoi fratelli e persino della croce che più la addolorava: suo figlio. Nel 2023, divenne la persona più anziana vivente del pianeta . Durante gli ultimi anni della sua vita, e fino a poco prima della sua morte, avvenuta nell'agosto dello scorso anno, un gruppo di scienziati ha prelevato diversi campioni. I loro risultati, recentemente pubblicati su Cell Reports Medicine , rivelano le chiavi della sua longevità.

"Studiami, impara da me", racconta Manel Esteller che María gli disse poco dopo averla conosciuta. Responsabile del gruppo di Epigenetica del Cancro presso l' Istituto di Ricerca sulla Leucemia Josep Carreras , Esteller è l'autore principale di questa ricerca, a cui hanno partecipato una quarantina di scienziati. Ha appreso dalla stampa che María viveva vicino al suo laboratorio, quindi ha insistito per incontrarla e studiarla. "Diceva che quando avesse raggiunto i 100, 105 o 108 anni, Dio si era dimenticato di lei", ricorda. Ma presto ritrovò l'ottimismo. "Si disse: 'Guarda, visto che sono qui, farò quello che posso, godendomi la mia famiglia finché mi rimarrà'", aggiunge Esteller, concludendo sottolineando che María era "una persona molto generosa, molto gentile, sempre con il sorriso".

Ciò che il team guidato da Esteller ha fatto è stato studiare le basi biologiche della longevità di María e la sua possibile connessione con le sue abitudini e il suo atteggiamento verso la vita. In diverse occasioni negli ultimi anni, hanno prelevato campioni di saliva, sangue, urina e feci per eseguire un'analisi multi-omica. Il neologismo si riferisce a un insieme di strumenti di biologia molecolare. Il più noto è l'analisi del suo genoma , popolare è anche lo studio del suo microbioma . Meno noti sono il trascrittoma (l'espressione specifica dei geni), l'analisi del suo metaboloma (i metaboliti derivanti dalla funzione cellulare), la proteomica (il campo dedicato alle proteine) e l'epigenomica, il campo in cui eccelle il team di Esteller. La biologia di una persona così anziana non è mai stata studiata in modo così approfondito.

"María ha avuto un caso di COVID molto lieve, e ora potremmo conoscerne alcune delle ragioni grazie a questo studio", afferma Esteller. Una di queste è che aveva "un sistema immunitario molto potente, con cellule di difesa molto efficaci", spiega. Avevano una memoria molto lunga, che ricordava le infezioni che aveva avuto nei suoi 117 anni. "Erano ancora molto efficienti nell'attaccare i microrganismi, ma allo stesso tempo non attaccavano i suoi tessuti, cioè non inducevano l'infiammazione tipica delle malattie autoimmuni", spiega. A parte la sordità a un orecchio che aveva da giovane, María è invecchiata con i tipici problemi di mobilità della vecchiaia, ma senza problemi cardiaci, tumori o malattie neurodegenerative.

Eppure i primi risultati di questa analisi multi-omica di María hanno rivelato che il lato oscuro della vecchiaia era in agguato. Uno dei marcatori più strettamente legati all'invecchiamento è la lunghezza dei telomeri , le membrane che proteggono le estremità dei cromosomi. I telomeri di María erano fino al 40% più corti rispetto a un campione di persone di tutte le età. "Erano come la punta di una matita consumata, con quasi tutto il resto. Ma nonostante ciò, la sua salute era buona. Questo ci permette di dedurre che i telomeri indicano il passare del tempo, ma non la cattiva salute associata al passare del tempo", sottolinea Esteller. Questo lavoro non invalida la connessione tra telomeri e invecchiamento, ma la chiarisce. "Sono un cronometro; indicano l'età cronologica, cioè è nata in un certo anno. Ma non l'età biologica", conclude Esteller. Questa è la responsabilità dell'epigenomica .

Come si può vedere nella fotografia (vedi sotto), María non dimostrava la sua età. E questa non è un'impressione soggettiva. "Se mi dai il tuo DNA, posso determinare la tua età grazie ad alcuni marcatori chimici presenti su di esso". È così che Eloy Santos, ricercatore presso l'Istituto di Ricerca sulla Leucemia Josep Carreras e primo autore dello studio, spiega cosa sono gli orologi epigenetici. Già utilizzati nella scienza forense per determinare l'età di una vittima o del suo assassino, nel caso di María ne hanno utilizzati una mezza dozzina. "Nessuno degli orologi epigenetici, indipendentemente dal tessuto, corrispondeva alla sua età. Nessuno poteva in alcun modo prevedere che questa donna avesse 116 anni", commenta Santos, il membro del gruppo di Esteller che ha visitato María più spesso. La media ottenuta da questi marcatori indicava che l'età biologica di Branyas era di 23 anni inferiore a quella indicata dal suo documento d'identità.

Lo studio del suo microbioma conferma questa giovinezza biologica. Confrontando il profilo del suo microbiota intestinale, ormai noto per essere strettamente correlato alla salute fisica e mentale , con quello di un campione di centinaia di persone fino a 91 anni, lo hanno trovato paragonabile a quello di una persona giovane, quasi adolescente. Hanno anche scoperto che manteneva un metabolismo del colesterolo e dei lipidi molto efficiente. "Non presentava alterazioni nelle arterie; le sue tubature erano molto pulite", aggiunge Esteller. Per completare il profilo, hanno rilevato un'eccezionale funzionalità mitocondriale. I mitocondri sono responsabili della respirazione cellulare e "nel caso di María, erano ottime macchine per eliminare i radicali liberi e l'ossidazione", conclude.

Iñaki Martin-Subero, ricercatore dell'ICREA e responsabile del gruppo di Epigenomica Biomedica presso l'IDIBAPS di Barcellona, ​​non è stato coinvolto nello studio dei campioni di María Branyas. Tuttavia, conosceva il lavoro di Esteller e del suo team, che coinvolgeva scienziati di una ventina di istituzioni. "È uno studio estremamente completo", riconosce. "Con problemi come telomeri così corti o una metilazione del DNA così accelerata, non avrebbe raggiunto i 117 anni se non avesse avuto un sistema immunitario forte o un microbioma in grado di compensare gli altri fattori", aggiunge. Martín-Subero evidenzia anche elementi che non sono così facilmente leggibili nei geni, nelle proteine ​​o nei mitocondri. Con lo stile di vita sano che conduceva o tutte le emozioni che deve aver attraversato perdendone così tante, "doveva essere una persona molto equilibrata, libera dallo stress; non è tanto ciò che si prova, ma come lo si affronta".

Martín-Subero individua un limite nel lavoro, già riconosciuto dagli autori, ma essenziale: "Il campione è N=1, il che significa che fa luce su come Maria sia vissuta così a lungo, ma non possiamo dire lo stesso di altri centenari; per questo, dovremmo studiare di più e nello stesso ambiente". Il problema è che non ci sono abbastanza supercentenari da studiare. "Casi come quello di Maria sono così straordinari che ognuno di loro potrebbe aver raggiunto un'età così avanzata attraverso il proprio percorso", aggiunge, un aspetto già evidenziato da diversi studi . Il ricercatore sottolinea un altro limite: "Pur essendo molto completo, lo studio include dati provenienti da quattro tipi di campioni, ma non da altri". Martín-Subero si riferisce ai tessuti o agli organi di Maria. Qui, l'etica ha prevalso sull'interesse scientifico.

"Già durante la sua vita, abbiamo estratto campioni che le avrebbero causato il minimo disturbo possibile, tra cui saliva, sangue, urina e feci. Non abbiamo studiato nulla che potesse causarle un disturbo eccessivo, perché una cosa è che lei sia generosa e presti i suoi campioni per lo studio, un'altra è trarne vantaggio", chiarisce Santos. Concorda sul fatto che il lavoro sarebbe andato oltre se avessero analizzato i campioni di María dopo la sua scomparsa nel sonno, il 19 agosto 2024 , ad esempio, dai neuroni del suo cervello privi di disturbi neurodegenerativi. "Se non volevamo disturbarla ulteriormente mentre era in vita, come avremmo potuto farlo dopo? Non l'abbiamo fatto per rispetto di María e della sua famiglia", aggiunge Santos.

I ricercatori concordano sulla natura straordinaria del caso di María. Non solo per la sua biologia, ma anche per la sua assenza di abitudini dannose e la sua grande socievolezza. Ma Santos non vede questo come un limite; "essere così speciale la rende ancora più utile alla scienza", commenta. Questa utilità è ciò che ha spinto María a permettere loro di visitarla e studiarla. "Abbiamo l'idea che l'invecchiamento equivalga alla malattia e che una cosa vada necessariamente di pari passo con l'altra. Ma questa donna ci ha dimostrato che, in una certa misura, non deve essere necessariamente così".